\chapter{Introducción}

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\subsubsection{Motivación}\label{sec:Motivacion}
Los virus, como por ejemplo el \textit{Virus de Inmunodeficiencia Humana} (\textit{VIH}), no pueden reproducirse por sí mismos, sino que precisan de la maquinaria celular para lograrlo. Por esta razón, deben infectar a las células de un organismo vivo para duplicarse, es decir, hacer copias nuevas de ellos mismos. A menudo, el sistema inmunológico elimina las partículas virales que pueden ingresar en un organismo, no obstante, el \vih ataca el sistema inmunológico mismo, aquel que se encarga de eliminarlas.

El \textit{Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida} (\textit{SIDA}) es una afección médica. A una persona infectada por el virus del \vih se le diagnostica \sida cuando su sistema inmunológico es demasiado débil para combatir las infecciones.
 
 Desde su primera manifestación, en 1981, hasta la actualidad, el tratamiento de la infección por el \vih ha sido, y seguirá siendo, foco de numerosas investigaciones. Se han propuesto diferentes enfoques a lo largo de estos años como terapias para tratamiento del \sida. La terapia comúnmente utilizada consiste en una combinación de diferentes antirretrovirales.
 
 Desde 1987, año en que se aprobó el uso de la \textit{Zidovudina}\footnote{Medicamento antirretroviral aprobado en 1987, inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de los nucleósidos, indicado para personas infectadas con el VIH por su efecto retardador de la extensión de la infección por \vih.} en la prevención de la replicación del \vih, hasta 1995, la terapia consistía en la administración de solo un antirretroviral para disminuir la carga viral en sangre, tratamiento más conocido como monoterapia. En 1996, los significativos avances sobre el comportamiento del \vih y la expansión en la síntesis de diferentes clases de antirretrovirales, hicieron posible el paso de la monoterapia hacia terapias combinadas de alta eficacia. El objetivo de las mismas radica en la administración simultánea de distintos antirretrovirales pertenecientes a diferentes grupos. Esta terapia con ``cocktails'' de antirretrovirales que recibe el nombre de Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad o HAART (\textit{Highly Active Antirretroviral Therapy}). Este tratamiento ha tenido un efecto dramático dado que, en esencia, la terapia de combinación sofoca las mutantes de \vih antes de que tengan chances de florecer. Sin embargo, no todas las personas se adhieren\footnote{La adherencia terapéutica es el grado de acatamiento de las prescripciones médicas por parte del paciente.} del mismo modo al tratamiento antirretroviral. La adherencia es una cuestión de vital importancia ya que contribuye a evitar la resistencia a los fármacos, de otra forma, se puede dar lugar a la aparición de mutantes del \vih que ya no sean susceptibles a los efectos de la medicación que se toma.
 
\subsubsection{Bioinformática}
 La bioinformática, según una de sus definiciones más sencillas, es la aplicación de tecnología de computadoras a la gestión y análisis de datos biológicos. Los términos bioinformática, biología computacional hacen referencia a campos de estudios interdisciplinarios muy vinculados, que requieren el uso o el desarrollo de diferentes técnicas que incluyen informática, matemática aplicada, estadística, ciencias de la computación, inteligencia artificial, química y bioquímica para solucionar problemas, analizar datos, o simular sistemas o me\-ca\-nis\-mos, todos ellos de índole biológica y usualmente (pero no de forma exclusiva) en el nivel molecular.\\
 
 La bioinformática no solo abarca problemas relacionados al \vih, existen otros problemas biológicos en los cuales se aplica esta metodología, entre ellos:
 
 \begin{itemize}
 	\item Análisis de Secuencias: codificar y analizar secuencias de ADN de distintos organismos.\cite{Li06}
	\item Anotación de Genomas: es el proceso de marcado de los genes y otras características del ADN. \cite{Er03}
	\item Biología Evolutiva Computacional: estudio ancestral de las especies. \cite{UNEP92}
	\item Análisis de expresiones genéticas: es el estudio del proceso en el cual los organismos transforma información codificada en proteínas necesarias para su desarrollo.\cite{Wir06}
	\item Análisis de Regulación: se analizan los eventos que comienzan con una señal extra-celular (como por ejemplo una hormona) y que conducen al incremente o decremento de una o más proteínas.\cite{King08}
	\item Análisis de expresiones de proteínas: poder analizas las proteínas presentes en una muestra biológica.\cite{Po05}
	\item Análisis de mutaciones del cáncer: poder predecir en base a secuenciaciones de células las mutaciones de algunas de estas y que provocarían el cáncer.\cite{Zh04}
	\item Predicción de estructuras de proteínas: es la traducción de proteínas en base a su conformación de aminoácidos.\cite{Nir68}
	\item Modelado de sistemas biológicos: simulación de sistemas y subsistemas biológicos junto con su posibles comportamientos.\cite{Kit02}
 \end{itemize}
 

\subsubsection{\fudepan}
 La Fundación para el Desarrollo de la Programación en Ácidos Nucléicos(\textit{FuDePAN}\footnote{Para más información, visite \url{http://www.fudepan.org.ar/}}) es una ONG que se dedica a la investigación y desarrollo en bioinformática, aplicándola a problemas biológicos asociados a la salud humana. En otras palabras, utiliza la computación para hacer simulaciones y cálculos para, por ejemplo, mejorar vacunas, mejorar tratamientos contra enfermedades como el \vih, o el virus Junín\footnote{Virus causante de la Fiebre Hemorrágica Argentina. \url{http://www.phac-aspc.gc.ca/lab-bio/res/psds-ftss/junin-eng.php}}, desarrollando y utilizando herramientas informáticas y programación de avanzada (Figura \ref{fig:fudepan}).

\begin{figure}
\centering
\includegraphics[scale=0.45]{Pictures/fudepan-que-hacemos.png}
\caption{\small FuDePAN - Desarrollo}
\label{fig:fudepan}
\end{figure}
 
 Actualmente la fundación se encuentra desarrollando distintos proyectos, entre los cuales se destaca ASO\footnote{Para más información visite \url{http://aso.googlecode.com}} (\textit{Antiviral Sequence Optimizer}), un sistema altamente parametrizable y muy abarcativo para el estudio de terapias antirretrovirales para personas infectadas con \vih y que se podría convertir en una herramienta de soporte para los profesionales del área. Este sistema sigue el esquema de Medicina Personalizada\footnote{Modelo de aplicación médica que utiliza la información obtenida de un paciente para elaborar y optimizar terapias o tratamientos. \url{http://www.pwc.com/personalizedmedicine}} y se desarrolla sobre la base de un trabajo previo denominado \emph{``Heterogeneidad en la distancia genética a resistencia en secuencias del \vih en pacientes vírgenes de tratamiento"} desarrollado por Gutson Daniel(\textit{\textit{FuDePAN}}), Dilernia Dario(CNRS\footnote{Para más información, visite \url{http://www.cnrs.fr/en/aboutCNRS/overview.htm}}), Sanchez Eduardo(\textit{FuDePAN}), Gomez Carrillo Manuel(CNRS), Malbrán Francisco (\textit{FuDePAN})y Rabinovich Roberto D.(CNRS).\cite{GDS09}\\
 
%--- Funcionaminto de ASO (para relacionarlo con LAV)
 
 Una parte importante de ASO, es la encargada de combinar antivirales con el fin de obtener las mutantes que surgen a partir de dicha combinación. Esta funcionalidad es provista por una librería denominada LAV\footnote{Para más información visite \url{http://lav.googlecode.com}} (\textit{Library Antivirals}) la cual también es un proyecto de \fudepan y cuyo objetivo es definir estructuras de datos y métodos para la manipulación de secuencias de nucleótidos y antirretrovirales. Si bien LAV ya cuenta con soporte para manipular combinaciones de antirretrovirales, la limitación que presenta es la de considerar todas las combinaciones de mutación de cualquier nucleótido a cualquier nucleótido como equiprobable, algo que no coincide con la realidad.\cite{HipermutationAG}


%--- Descripcion de AProba, objetivos 
\subsubsection{AProba}
 El trabajo realizado en conjunto con \fudepan se denomina \emph{AProba (Asymmetric Pro\-ba\-bi\-li\-ty)} y consistió en incluir dentro de LAV, un esquema que modele las distintas probabilidades (no equiprobables) de mutaciones del \textit{VIH}, además de incorporar pesos continuos de las mutaciones que otorgan resistencia, con el fin de optimizar la generación de las mismas.\\
 Por otra parte se logró aumentar el grado de eficacia\footnote{Considerando a la eficacia como a la mejora con respecto a la calidad numérica de las simulaciones.} de los resultados obtenidos hasta el momento, para ser utilizados en proyectos que la fundación posee y que interaccionan con dicha librería.


%--------- Sintesis ---------
\subsubsection{Estructura del Documento}
 A continuación se listan los capítulos que siguen a esta introducción y un breve texto descriptivo para cada uno de ellos.

\begin{itemize}
 \item En el \textit{Capítulo 2} se destacan aquellos conceptos más importantes relacionados con el \vih, así también como el detalle de los antirretrovirales (fármacos) que existen al presente en el mercado.

 \item En el \textit{Capítulo 3} se detalla la especificación de requerimientos de software del proyecto correspondiente a este trabajo.

 \item En el \textit{Capítulo 4} se realiza una descripción más detallada del problema en cuestión y se plantea una posible solución al mismo. Es decir, se analiza el problema y como resolverlo utilizando las herramientas que nos provee \fudepan.

 \item En el \textit{Capítulo 5}, se brindan más detalles de la solución planteada, como así también de la interacción que existe entre los distintos proyectos que la fundación posee y que han sido utilizados en este trabajo.
 
 \item En el \textit{Capítulo 6}, se describen las conclusiones, aprendizajes y resultados obtenidos en el desarrollo de este trabajo, así como también los trabajos a futuro.

 \item En el \textit{Capítulo 7} se da a conocer la conclusión de este trabajo, así como también posibles trabajos futuros a realizar.
  
 \item El \textit{Capítulo 8} aporta conceptos importantes relacionados y utilizados en este trabajo.
 
 \item En el \textit{Capítulo 9} se incluye la bibliografía utilizada para llevar a cabo este trabajo.
 
\end{itemize}

 Cabe aclarar que el presente software, en su totalidad, fue liberado bajo licencia GPL v3.0\footnote{Para más información, visitar \url{http://www.gnu.org/licenses/gpl.html}}.